A város Makedónián belüli, önálló városállamként született meg Krisztus előtt 315-ben (nagyjából a második századra lett teljesen önálló), amikor Kasszandrosz megalapította, elnevezve fiatal és szépséges feleségéről, hódító Nagy Sándor húgáról, Thessalonikéről. Krisztus előtt 168-ban Thessalonikit is bekebelezte a Római birodalom. A Via Egnatia, az egykori híres kereskedelmi útvonal Thessalonikin vezetett keresztül, ami nem véletlen, hiszen kikötőinek köszönhetően mindig is jelentős kereskedelmi központ volt. Az első század környékére már komoly zsidó jelenlét volt tapasztalható a városban, aminek tanúbizonysága volt a zsinagóga megépítése is. Szent Pál apostol is járt második zarándokútjának során Thessaloniki városában, ahol a templomban ugyanúgy tartott prédikációt, mint a zsinagógában. 476 után a keletrómai Birodalom része lett (később Bizánci Birodalom). 700 környékén szláv telepesek érkeztek a városba, Szent Cirill és Metód ebben az időben születtek, s innen indultak északi térítőútjukra, melynek eredményeképpen, vagy legalábbis az ő közbenjárásuk hatására is, megszületett az ószláv nyelv. Az 1200-asévek környékén újabb fejlődési hullám volt tapasztalható a város életében, amikor is szicíliai hódítók elfoglalták a területet. Az új berendezkedés nem tartott tovább negyven évnél, s Szaloniki újra Bizánc része lett.